Biokompatibilität und kolorektale Anti | Kunming Permanent Magnets Co., Ltd

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 14127 (2022) Diesen Artikel zitieren

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In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Nanopartikel-Spinell-Ferrit-Serien (MFe2O4, Co0,5M0,5Fe2O4; M = Co, Mn, Ni, Mg, Cu oder Zn) über einen sonochemischen Ansatz erhalten. Anschließend wurde die Sol-Gel-Methode eingesetzt, um magnetoelektrische Kern-Schale-Nanokomposite zu entwerfen, indem diese Nanopartikel mit BaTiO3 (BTO) beschichtet wurden. Die Struktur und Morphologie der vorbereiteten Proben wurden durch Röntgenpulverbeugung (XRD), Rasterelektronenmikroskop (SEM) gekoppelt mit energiedispersiver Röntgenspektroskopie (EDX), hochauflösendes Transmissionselektronenmikroskop (HR-TEM) untersucht. und Zetapotential. Die XRD-Analyse zeigte das Vorhandensein von Spinellferrit- und BTO-Phasen ohne jede Spur einer Sekundärphase. Beide Phasen kristallisierten in der kubischen Struktur. SEM-Aufnahmen zeigten eine Agglomeration kugelförmiger Körner mit ungleichmäßiger Diphasenorientierung und unterschiedlichem Agglomerationsgrad. Darüber hinaus ergab HR-TEM interplanare d-Abstandsebenen, die gut mit denen der Spinell-Ferrit-Phase und der BTO-Phase übereinstimmen. Diese Techniken bestätigten zusammen mit EDX-Analysen die erfolgreiche Bildung der gewünschten Nanokomposite. Auch das Zeta-Potenzial wurde untersucht. Der biologische Einfluss von (MFe2O4, CoMFe) MNPs und magnetoelektrischen Kern-Schale-Nanokompositen (MFe2O4@BTO, CoMFe@BTO) wurde durch MTT- und DAPI-Assays untersucht. Nach 48 Stunden Behandlung wurde die Antikrebsaktivität von MNPs und MENCs an menschlichen kolorektalen Karzinomzellen (HCT-116) im Vergleich zur Zytokompatibilität normaler, nicht krebsartiger Zellen (HEK-293) untersucht. Es wurde festgestellt, dass MNPs eine Fähigkeit zur Bekämpfung von Darmkrebs besitzen, während MENCs aufgrund des Vorhandenseins einer schützenden biokompatiblen BTO-Schicht einen Erholungseffekt zeigten. Die hämolytische Wirkung von NPs auf Erythrozyten reichte von einer nicht- bis zu einer schwach hämolytischen Wirkung. Dieser Effekt könnte auf die Oberflächenladung des Zetapotentials zurückgeführt werden, da CoMnFe im Vergleich zu CoFe2O4 und MnFe2O4 das stabile und niedrigste Zetapotential besitzt, was auch auf die Schutzwirkung der Hülle zurückzuführen ist. Diese Ergebnisse eröffnen weitreichende Aussichten für biomedizinische Anwendungen von MNPs als Antikrebsmittel und MENCs als vielversprechende Nanoträger für Arzneimittel.

Nanopartikel sind in der Biomedizin als Arzneimittelabgabesysteme bekannt, da sie biologische Barrieren überwinden, die zu verabreichende Dosis des Arzneimittels minimieren1 und Nebenwirkungen reduzieren können. Magnetoelektrische Nanokomposite (MENCs) sind die neueste Entwicklung in der Technologie magnetischer Nanopartikel. MENCs besitzen sowohl magnetische als auch neuartige elektrische Eigenschaften2. Der Wirkungsmechanismus von MENCs in der biologischen Umgebung beruht hauptsächlich auf der Bildung der Poren auf Krebszellen3. Die elektrischen Eigenschaften Vm von Krebszellen unterscheiden sich von denen gesunder Zellen. Tumorzellen zeigten charakteristische bioelektrische Eigenschaften, wobei die elektrophysiologische Analyse verschiedener Tumorzellen eine Depolarisation (dh weniger negativ) zeigte, die ein schnelles Zellwachstum begünstigt und als Eigenschaft eines Zustands des schnellen Zellwachstums gilt4,5,6. Das depolarisierte Membranpotential macht Tumorzellen anfälliger für Elektroporation und ermöglicht die Abgabe innerhalb der Zellen durch die erzeugten Poren7. Das von MENCs erzeugte elektrische Feld kann durch viele Parameter variiert werden. Einer davon ist die Art der magnetischen Phase (Kern) in Kern-Schale-MENCs.

Bariumtitanat, BaTiO3 (auch BTO genannt), ist ein intelligentes Material, das durch die Erzeugung elektrischer Polarisation als Reaktion auf winzige Strukturverformungen eine piezoelektrische Eigenschaft aufweist8. Es wurde festgestellt, dass BTO biologische Eigenschaften besitzt, einschließlich einer hohen Biokompatibilität bei Kontakt mit biologischen Zellen. Daher gilt es als vielversprechendes Material für biomedizinische Anwendungen9. Ciofani et al. haben über die Zytokompatibilität von BTO-NPs bei höheren Konzentrationen wie 100 μg/ml auf mesenchymalen Stammzellen (MSCs) berichtet10. Laut Ref. 11 haben Poly(milch-co-glykol)säure/BTO-NPs ihre Rolle bei der Zellanheftung und die Auswirkungen auf die Differenzierung und Proliferation von Osteoblasten und Osteozyten gezeigt.

Spinellferrit ist aufgrund der Vielfalt der chemischen Zusammensetzung, die zu einem breiten Spektrum physikalischer Eigenschaften in einer Vielzahl von Anwendungen führt, die attraktivste Gruppe von Eisenoxidmaterialien12,13,14,15. Die Struktur von Spinellferrit besteht aus einer kubisch dicht gepackten Anordnung von Sauerstoffionen mit insgesamt 56 Atomen, die in 32 O2−-Anionen und 24 Kationen unterteilt sind. Die Spinellferritstruktur besitzt zwei kristallographische Stellen, wobei 8 A-Stellen durch tetraedrisch koordinierte Kationen besetzt sind und 16 B-Stellen oktaedrisch koordiniert sind16. Die magnetischen Eigenschaften des Spinells werden durch die Art der Metallkationen und deren Verteilung zwischen den beiden kristallographischen Stellen bestimmt17,18. Die Verteilung der Metallkationen wird von mehreren Faktoren beeinflusst, darunter den Ionenradien der Kationen, der Größe der Zwischengitterplätze, der Stabilisierungsenergie, der Herstellungsmethode und den Reaktionsbedingungen19. Die magnetischen Materialien werden nach ihrer Fähigkeit zur Magnetisierung und Entmagnetisierung unterteilt. Im Allgemeinen gibt es zwei Arten magnetischer Materialien: Hart- und Weichmagnete. Hartmagnete behalten die Dauermagnetisierung auch ohne angelegtes Feld bei, während sich Weichmagnete leicht magnetisieren und entmagnetisieren lassen.

Magnetische Nanopartikel besitzen ein erhebliches Interesse an biomedizinischen Anwendungen zur Diagnose und Krebstherapie20. Magnetische Nanopartikel sind in der Lage, als Arzneimittelabgabesystem zu fungieren21,22, wo sie sich durch passives oder aktives Targeting an den Tumorstellen ansammeln. Passives Targeting beruht hauptsächlich auf der Ausnutzung des EPR-Effekts (Enhanced Permeability and Retention), aufgrund der undichten Natur und des physiologisch defekten Tumorgefäßsystems sowie des Fehlens eines Lymphsystems zur Entwässerung23. Im Gegensatz dazu basiert aktives Targeting auf der magnetischen Reaktion von Nanopartikeln über angelegte Magnetfelder. Hyperthermie ist eine weitere Krebstherapietechnik, bei der die Krebszellen zerstört werden können, wenn sie hohen Temperaturen (40–45 °C) ausgesetzt werden24,25,26,27. Magnetische Nanopartikel erzeugen Wärme, wenn sie aufgrund der Relaxation des rotierenden magnetischen Moments einem magnetischen Wechselfeld ausgesetzt werden20. Darüber hinaus wurden magnetische Nanopartikel als verbesserte Kontrastmittel in der Magnetresonanztomographie (MRT)28 eingesetzt.

Die potenziellen praktischen Bioanwendungen von Nanopartikeln können nur dann in Betracht gezogen werden, wenn ihre Toxizität sehr gut verstanden ist. Insbesondere erforderte jedes neue Nanomaterial für biomedizinische Anwendungen eine umfassende Prüfung seiner biologischen Sicherheit. Bei der Hämolyse handelt es sich um eine wichtige Blutverträglichkeitsanalyse, da die Nanopartikel über eine Injektion in den Blutkreislauf direkt mit roten Blutkörperchen (RBC) in Kontakt kommen könnten. Hämolyse tritt auf, wenn die Membran der Erythrozyten beschädigt ist, was zum Austritt von Hämoglobin führt. Dies führt zu mehreren gesundheitsschädlichen Auswirkungen wie Nierentoxizität, Bluthochdruck und Anämie. Darüber hinaus können auch die anderen Blutkompartimente (Blutplättchen und weiße Blutkörperchen (WBC)) durch intravaskuläre Hämolyse beeinträchtigt werden, was zu Gerinnung oder Immunschwäche führt29,30. Mehrere Berichte haben gezeigt, dass Fe3O4-, ZnFe2O4-, CaFe2O4-, CuFe2O4-, MgFe2O4-, NiFe2O4- und MnFe2O4-MNPs eine toxische Wirkung zeigten, wenn sie in einer Konzentration von mehr als 10 µg/0,1 ml verwendet wurden31,32,33,34,35, während CaxMgxNi1−2xFe2O4 (x ≤ 0,05 ) NPs zeigten eine Verringerung der Lebensfähigkeit der Zellen bei 100 µg/0,1 ml36. Die Nanopartikel-Zell-Interaktion kann durch Anhaften der Nanopartikel an der Zelloberfläche initiiert werden, dann durch Endozytose internalisiert und in Verdauungsvakuolen angesammelt werden. Daher ist es sehr wahrscheinlich, dass es bei höheren Konzentrationen aufgrund der Partikelüberlastung der Zellen zu Zytotoxizität kommt32.

Unseres Wissens gibt es in der Literatur keine Hinweise auf die Untersuchung der Bioaktivität von Kern-Schale (MFe2O4@BTO, Co0,5M0,5Fe2O4@BTO; wobei M = Mn, Ni, Mg, Cu, Zn oder Co) MENCs zu menschlichen Darmkrebs- (HCT-116) und menschlichen embryonalen Nierenzelllinien (HEK-293). Ziel dieser Studie ist es daher zu bestätigen, dass MNPs und MENCs keine schädlichen Auswirkungen auf gesunde kultivierte Zellen haben und das Wachstum von Krebszellen nicht fördern. Wir haben MNPs und MENCs durch sonochemische bzw. Sol-Gel-Syntheseansätze hergestellt. Die Oberflächen- und Strukturcharakterisierungen wurden durch XRD-, SEM-, EDX-, TEM- und Zetapotentialverfahren untersucht. Als nächstes wurde die vorläufige In-vitro-Bewertung der Zytokompatibilität und Zelllebensfähigkeit mittels MTT-Assay, nuklearer DAPI-Färbung und Hämolyseanalyse an HCT-116, HEK-293 und Erythrozyten durchgeführt, wobei ein besonderer Schwerpunkt auf den schützenden Eigenschaften von BTO auf die verwendeten Zellen lag Zellen.

Abbildung 1 zeigt die XRD-Muster von präparierten Spinellferrit-MNPs (CoFe2O4, CoMnFe) und Kern-Schale-MENCs (MFe2O4@BTO, CoMFe@BTO; M = Mn, Ni, Mg, Cu, Zn oder Co). Die XRD zeigte die reine Spinellferrit- und Kern-Schale-Struktur ohne Spuren von Verunreinigungsphasen. Es zeigte die charakteristischen Peaks der Spinellebenen für (CoFe2O4, CoMnFe), die als (220), (311), (222), (400), (422), (511) und (440) indiziert sind. Die aufgezeichneten Spitzen des Spinells stimmten gut mit der kubischen Struktur und Raumgruppe Fd-3m des Spinellferrits gemäß Karte Nr. 96-591-006437,38,39,40 überein. Darüber hinaus zeigte die XRD von Kern-Schale-MENCs (MFe2O4@BTO, CoMFe@BTO, M = Mn, Ni, Mg, Cu, Zn oder Co) das Vorhandensein und die Kombination zwischen zwei unterschiedlichen kristallographischen Orientierungen (Spinell- und Perowskit-Phasen). . Das Fehlen von Verunreinigungen und Zwischenphasen bestätigt die erfolgreiche Bildung von Verbundwerkstoffen sowie die Effizienz der Herstellungsmethode. Die Kern-Schale-Ebenen (MFe2O4@BTO, CoMFe@BTO) der MENCs werden als (100), (101), (111), (200), (201), (211) und (202) entsprechend identifiziert kubische Struktur von reinem BTO gemäß Karte Nr. 96-210-0863, während die übrigen Ebenen (220), (311), (511) und (440) für (MFe2O4, CoMFe) MNPs gelten. Dabei zeigte die XRD-Phasenidentifizierung, dass die BTO-Phase mit der kubischen Perowskitstruktur übereinstimmt. Dies wurde durch das Fehlen von Aufspaltungspeaks (200) und (002) und das Vorhandensein eines einzelnen Peaks bei ⁓ 4541,42 bewiesen. Für eine detaillierte Analyse der Struktur wurde eine Rietveld-Verfeinerung unter Verwendung eines Zweiphasenmodells sowohl der Spinell- als auch der BTO-Phase durchgeführt und die experimentellen Beugungsmuster mit der Standarddatenbank über Match3! verglichen. und Fullproof-Software zum Extrahieren des Gitterparameters a, des Elementarzellvolumens V und der Kristallitgröße, wie in Tabelle 1 aufgeführt. Die durchschnittliche Kristallitgröße (DXRD) aller Kern-Schale-MENCs wurde unter Berücksichtigung der intensivsten Peaks (311) und ( 101) unter Verwendung der berühmten Debye-Scherrer-Gleichung und DXRD-Werte wurden im Bereich von 27–46 nm gefunden.

Verfeinerte XRD-Pulvermuster von (CoFe2O4, CoMnFe)-MNPs und Kern-Schale-MENCs (MFe2O4@BTO, CoMFe@BTO; M = Mn, Ni, Mg, Cu, Zn oder Co).

Die Morphologien und Mikrostrukturen von Kern-Schale-MENCs (ZnFe2O4@BTO, MnFe2O4@BTO, CoFe2O4@BTO, CoCuFe@BTO, CoMnFe@BTO, CoZnFe@BTO) wurden mittels REM und TEM untersucht. Die REM-Aufnahmen bestätigten die sphärische Morphologie der Kern-Schale-MENCs, wie in Abb. 2A dargestellt. Die Proben weisen eine ungleichmäßige Diphasenorientierung (helle und mitteldunkle Bereiche) agglomerierter kugelförmiger Körner auf. Trotz der starken Ultraschalldispersion von MNPs in der BTO-Vorläuferlösung während des Beschichtungsprozesses ist es schwierig, das Kernmaterial vollständig zu dispergieren. Aufgrund ihrer magnetischen Natur lagen sie daher eng beieinander. Darüber hinaus sind die Unterschiede in der Morphologie bei der Änderung des Kerntyps aufgrund der Form, des Agglomerationsgrads und des unterschiedlichen Verhaltens von Spinellferrit-MNPs in jeder Zusammensetzung offensichtlich. Die Elementzusammensetzung der Kern-Schale-MENCs (ZnFe2O4@BTO, MnFe2O4@BTO, CuFe2O4@BTO, CoNiFe@BTO, CoZnFe@BTO und CoMgFe@BTO) wurde mittels EDX und angeschlossenem REM untersucht. Die Analyse wurde durchgeführt, um die chemische Reinheit der Kern-Schale-MENCs und ihre Stöchiometrie zu überprüfen. Die repräsentativen Elementzusammensetzungen sind in Abb. 2B dargestellt. Die EDX-Spektren betonten die Existenz der Elemente ohne Spuren von Verunreinigungen, was auf die Reinheit der vorbereiteten Proben hinweist. Die TEM-Bilder betonten die Bildung der dunklen Kernregion (Spinell-Ferrit-MNPs-Phase) und der umgebenden hellen Schale (BTO-Phase), wie in Abb. 3 dargestellt. Die Grenzfläche zwischen zwei Phasen kann in den TEM-Bildern deutlich unterschieden werden. Die Variation der Kern-Schale-Farbe ist auf den Unterschied in der Transmissionsintensität und Elektronenpenetrationseffizienz bei MNPs und BTO43 zurückzuführen. Darüber hinaus bilden die MNPs Agglomerate in der BTO-Matrix. Die entsprechenden hochauflösenden Transmissionselektronenmikroskopbilder (HR-TEM) veranschaulichen die klar definierten Gitterränder des Magnetkerns und der BTO-Hülle. Die Moiré-Muster dominieren in HR-TEM-Bildern, die deutlich die Interferenz der kristallographischen Orientierungen der Ferrit- und BTO-Phasen zeigen. Die Kristallographie der beiden Phasen wurde durch Berechnung der interplanaren d-Abstände nachgewiesen, die gut mit den Ebenen der Ferritphase und den Ebenen der BTO-Phase übereinstimmen. Die Grenzfläche zwischen Spinellferrit und BTO-Phasen wird durch HR-TEM deutlich gezeigt. Daher könnte an dieser Grenzfläche eine Spannungsbewegung zwischen der Ferrit- und der ferroelektrischen Phase stattfinden und es könnte geeignet sein, eine starke ME-Kopplung im Kern-Schale-Nanokomposit aufzubauen.

(A) SEM-Bilder von Kern-Schale (a) ZnFe2O4@BTO, MnFe2O4@BTO und CoFe2O4@BTO (b) CoCuFe@BTO, CoMnFe@BTO und CoZnFe@BTO MENCs. (B) EDX-Spektren von Kern-Schale (a) ZnFe2O4@BTO, MnFe2O4@BTO und CuFe2O4@BTO (b) CoNiFe@BTO, CoZnFe@BTO und CoMgFe@BTO MENCs.

TEM- und HR-TEM-Bilder von Kern-Schale von (a) MgFe2O4@BTO, (b) CoNiFe@BTO MENCs.

Das Zetapotential ist eine wertvolle Technik zur Beurteilung der Oberflächenladung von Nanopartikeln, zur Vorhersage ihrer Stabilität und zur Ableitung des Zustands der Oberfläche44. Normalerweise haben Nanopartikel mit einem Zetapotential im Bereich von −10 bis +10 eine neutrale Ladung, während ein Zetawert über +30 mV oder unter −30 mV auf eine stark anionische bzw. kationische Oberfläche hinweist38. Das Zetapotenzial von MNPs und MENCs wurde untersucht und in Tabelle 2 zusammengefasst. Aus den Zetapotenzialergebnissen geht klar hervor, dass MnFe2O4 im Vergleich zu anderen MNPs und MENCs das höchste Zetapotenzial aufweist, gefolgt von CoFe2O4. CoMnFe zeigte das niedrigste Zetapotential. Darüber hinaus deuten die Ergebnisse darauf hin, dass MNPs und MENCs kationische Oberflächen haben45.

Die In-vitro-Analyse ist ein ideales Modell für die Untersuchung menschlicher Krankheiten. Es verfügt über ein hohes Maß an Transparenz und die Fähigkeit, eine geeignete Arzneimittelkonzentration für In-vivo-Studien zu identifizieren und die Toxizität der behandelten Biomaterialien auf die Zellen zu testen. Der MTT-Assay ist eine gängige Analysetechnik zur Untersuchung der Zytotoxizität von Materialien, die die Dosis-Wirkungs-Beziehung der getesteten Proben gemäß ISO-Standard 10993-546 nachweist. Daher haben wir die Wirkung von magnetischen Spinellferrit-Nanopartikeln (MNPs) und Kern-Schale-MENCs auf zwei verschiedene Zelllinien HCT-116 und HEK-293 untersucht, indem wir die mitochondriale Reduktaseaktivität unter Verwendung von 3[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2 gemessen haben ,5-Diphenyltetrazoliumbromid (MTT) als Substrat. Lebensfähige Zellen besitzen die Fähigkeit, MTT von einem gelben wasserlöslichen Farbstoff zu einem unlöslichen violetten kristallisierten Formazanprodukt zu reduzieren. Dimethylsulfoxid (DMSO) wurde zum Auflösen der Formazankristalle verwendet und durch Messung der Lichtabsorption der Lösung bei einer Wellenlänge von 570 nm quantifiziert. Der resultierende Wert korreliert mit der Anzahl der lebenden Zellen. Abbildung 4 zeigt die signifikante Verringerung normaler Zellen HEK-293 und Krebszellen HCT-116 bei Behandlung mit einfachem Spinellferrit MFe2O4 (M = Co und Mn) in einer Konzentration von 141,75 µg/0,1 ml über 48 Stunden. Diese Magnetkerne zeigten eine toxische Wirkung für beide Zelllinien, was durch das Vorhandensein der Elemente Co und Mn erklärt werden konnte. Das zelluläre System beschäftigt sich im Rahmen der Eisenphysiologie mit Eisen und seinen Oxid-NPs. Vermutlich werden MNPs unter dem Einfluss verschiedener hydrolysierender Enzyme in den Phagolysosomen bei niedrigem pH-Wert sowie unter dem Einfluss der Proteine, die am Eisenstoffwechsel beteiligt sind und gemäß den natürlichen Eisenstoffwechselwegen genutzt werden, zu Eisenionen abgebaut47,48. Dennoch führt der Abbau von CoFe2O4 im Lysosom zu einer langsamen Ätzung und Freisetzung von Kobaltionen Co2+, wo es in größeren Dosen bekanntermaßen toxisch ist49,50. Darüber hinaus könnte die Zytotoxizität auf die Ionisierung metallischer NPs innerhalb der Zellen zurückgeführt werden, die nach Hsiao et al.51 als „Trojanisches Pferd“-Mechanismus bekannt ist. Frühere Studien haben auch die Toxizität von MNPs gezeigt, Balakrishnan et al. ergab, dass CoFe2O4 nach 24 Stunden eine mäßige Toxizität aufwies, die dann über die Inkubationszeit von 72 Stunden schrittweise erhöht wurde49. M. Ahamed et al. haben bewiesen, dass CoFe2O4-NPs die Zytotoxizität im Dosisbereich von 50–400 µg/ml in der menschlichen Leberzelllinie (HepG2) aufgrund der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) induzieren52. Ein anderer Bericht bestätigte, dass MnFe2O4 verschiedene zelluläre Schäden und Veränderungen verursachte, die zum Zelltod führten, nachdem es in die Brustkrebs-4T1-Zelle gelangt war53. Mit biokompatiblem BTO beschichtetes CoFe2O4 zeigte eine schützende Wirkung für beide Zelllinien. Allerdings war BTO nicht in der Lage, die toxische Wirkung von MnFe2O4-MNPs und MnFe2O4@BTO-MENCs zu schützen, es zeigte sich eine signifikante Verringerung nach der Beschichtung mit BTO auf HEK-293. Die antiapoptotische Wirkung wurde mit NiFe2O4@BTO-MENCs auf HEK-293 beobachtet, wo sie eine signifikante Steigerung der Lebensfähigkeit der Zellen zeigte (Abb. 5). Darüber hinaus ist die beobachtete Proliferation von HEK-293 nicht signifikant, aber bei Behandlung mit MFe2O4 verdächtig @BTO (M = Zn, Cu, Mg) MENCs. Daher sind weitere Experimente mit unterschiedlichen Inkubationszeiten und unterschiedlichen Konzentrationen erforderlich, um die Wirkungsweise von Zeit und Dosis zu verstehen.

Die durchschnittliche Zelllebensfähigkeit von (a) HEK-293- und (b) HCT-116-Zelllinien mittels MTT-Assay. Die Zellen wurden mit den folgenden Kernkompositen MFe2O4 (M = Co, Ni, Mn, Mg, Zn und Cu) MNPs behandelt und die Behandlungskonzentration betrug 48 Stunden lang 141,75 µg/0,1 ml. n = 4 und Fehlerbalken ± SEM *p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,001; versus Kontrolle.

Die durchschnittliche Zelllebensfähigkeit von (a) HEK-293- und (b) HCT-116-Zelllinien mittels MTT-Assay. Die Zellen wurden mit den folgenden Kernkompositen MFe2 O4@BTO (M = Co, Ni, Mn, Mg, Zn und Cu) behandelt und die Behandlungskonzentration betrug 48 Stunden lang 141,75 µg/0,1 ml. n = 4 und Fehlerbalken ± SEM *p < 0,05; versus Kontrolle.

Aus der vorherigen Gruppe haben wir CoFe2O4-MNPs ausgewählt und die Co2+-Konzentration durch Dotierung mit verschiedenen Übergangsmetallen CoMFe (M = Ni, Cu, Mg, Zn und Mn) reduziert, nämlich hartmagnetischem Mischferrit zur Reduzierung der Toxizität und Verbesserung der physikalischen Eigenschaften. Beide Zelllinien HCT-116 und HEK-293 wurden mit CoMFe-MNPs (M = Ni, Cu, Mg, Zn und Mn) und CoMFe@BTO-MENCs (M = Ni, Cu, Mg, Zn und Mn) in Konzentration behandelt von 141,75 µg/0,1 ml. Nach 48 Stunden Behandlung zeigten die Ergebnisse, dass CoNiFe im Vergleich zu ihrer Kontrolle eine signifikante toxische Wirkung auf beide Zelllinien aufwies, während CoMnFe bei einer Konzentration von (141,75 µg/0,1 ml) eine selektive, statistisch signifikante Hemmwirkung p < 0,05 auf Dickdarmkrebszellen zeigte ), wie in Abb. 6 dargestellt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass CoMnFe bei einer Konzentration von 141,75 µg/0,1 ml aufgrund der induzierten selektiven Toxizität auf HCT-116 im Vergleich zur Kontrolle in vitro ein vielversprechender Kandidat für die Behandlung von Darmkrebs sein kann. Die früheren Berichte zeigten, dass Ni-NPs Zytotoxizität in krebsartigen menschlichen Lungenepithel-A549-Zellen verursachten54. Laut Freitas et al. ist die Induktion von oxidativem Stress der am häufigsten diskutierte Mechanismus für die schädlichen Auswirkungen von Ni durch die Bildung von ROS55. Hierin erwarteten wir, dass die Toxizität von CoNiFe-MNPs auf den synergistischen Effekt der beiden Fleischionen Co2+ und Ni2+ zurückzuführen ist. CoMgFe zeigte in normalen Zellen HEK-293 ein nicht signifikantes Wachstum (p > 0,05) und weitere Experimente sind erforderlich, um das Ergebnis zu bestätigen. Abbildung 7 zeigt die Zelllebensfähigkeit für beide Zelllinien, die mit CoMFe@BTO (M = Ni, Cu, Mg, Zn und Mn) MENCs behandelt wurden. Das Vorhandensein einer BTO-Überzugsschicht hemmte die toxischen und proapoptotischen Wirkungen von CoMFe. Die Ergebnisse zeigten, dass die Lebensfähigkeit der Zellen bei BTO-beschichteten CoMFe@BTO-MENCs (M = Ni, Cu, Mg, Zn und Mn) günstiger war, wie in Abb. 7 gezeigt, als bei unbeschichteten MENCs. BTO zeigte einen Erholungseffekt auf HEK-293- und HCT-116-Zellen und es wurden keine Hinweise auf einen Massentod beider Zelllinien beobachtet, was bestätigte, dass CoMFe@BTO MENCs möglicherweise nicht toxisch sind. Im Allgemeinen haben wir beobachtet, dass MENCs entweder die Lebensfähigkeit der Zellen aufrechterhalten oder die Zellproliferation innerhalb bestimmter Verbundstoffe fördern. Dies kann mit dem Vorhandensein einer BTO-Hülle zusammenhängen. Es ist ein piezoelektrisches Nanomaterial und besitzt die Fähigkeit, als aktives Substrat zu fungieren, um das Zellwachstum in einer physiologischen Umgebung zu fördern9. BTO kann eine elektrische Stimulation als Reaktion auf eine vorübergehende Strukturverformung aufgrund der Migration und Anheftung von Zellen erzeugen8. Die erzeugten elektrischen Impulse werden an die umliegenden Zellen übertragen, was die Zellsignalwege fördert und den Ca2+-Calmodulin-Weg stimuliert, der für die Synthese des Wachstumsfaktors verantwortlich ist und das Zellwachstum fördert56,57. G. Genchi et al. verwendeten BTO-NPs, um die Geweberegeneration zu fördern. Sie haben gezeigt, dass das Vorhandensein von BTO-NPs im Gerüst die Wachstumsrate und Proliferation von H9c2-Myoblasten nach 72 Stunden und 58 Stunden steigern konnte. BTO ist das vielversprechendste Nanomaterial mit großem Potenzial für eine Vielzahl nanomedizinischer Anwendungen. Aufgrund seiner guten Biokompatibilität, Schutzwirkung und seiner Anwendbarkeit in multifunktionalen theranostischen Systemen, einschließlich Arzneimittelabgabe, Zellstimulation und Gewebezüchtung58.

Die durchschnittliche Zelllebensfähigkeit von (a) HEK-293- und (b) HCT-116-Zelllinien mittels MTT-Assay. Die Zellen wurden 48 Stunden lang mit den folgenden Bedingungen CoMFe2O4 (M = Ni, Mn, Mg, Zn und Cu) MNPs behandelt. n = 4 abhängige Experimente. Fehlerbalken ± SEM *p < 0,05; ***p < 0,001; versus Kontrolle.

Die durchschnittliche Zelllebensfähigkeit von (a) HEK-293- und (b) HCT-116-Zelllinien mittels MTT-Assay. Die Zellen wurden 48 Stunden lang mit den folgenden Bedingungen CoMFe2O4@BTO (M = Ni, Mn, Mg, Zn und Cu) MENCs behandelt. n = 4 abhängige Experimente. Fehlerbalken ± SEM

Die quantitative Studie wurde durch die qualitative Analyse der Visualisierung der Zellkernmorphologie unter einem konfokalen Mikroskop mittels DAPI-Färbung (4′,6-Diamidino-2-Phenylindol) weiter ergänzt. Es handelt sich um einen fluoreszierenden Farbstoff, der sich sehr stark an die DNA bindet und offenbar mit AT-reichen Regionen in Nebenwäldern assoziiert ist59. Der Durchgang von DAPI durch lebende Zellen ist weniger effizient und daher ist die Wirksamkeit des Farbstoffs gering. Daher muss die Zelle permeabilisiert oder fixiert werden, damit DAPI in die Zelle eindringen und sich an die DNA binden kann. DAPI wird normalerweise zur Zellzählung, Messung der Apoptose und als Werkzeug zur Kernsegmentierung in hochleitfähigen bildgebenden Analysen verwendet. In diesem Bericht wurden die Zellen des kolorektalen Karzinoms HCT-116 mit DAPI gefärbt, um den Einfluss von MNPs und MENCs auf die Kern-DNA sichtbar zu machen. Außerdem wurde es verwendet, um die Anzahl der Kerne zu identifizieren, die charakteristischen Merkmale der Apoptose zu visualisieren, darunter Chromatinkondensation, Kernschrumpfung und Fragmentierung, und um die grobe Zellmorphologie zu beurteilen31,60. Abbildung 8B und C veranschaulichen die hemmende Wirkung auf Dickdarmkrebszellen aufgrund der Behandlung mit CoFe2O4- und MnFe2O4-MNPs im Vergleich zu Kontrollzellen, Abb. 8A. Wir haben beobachtet, dass die Apoptosezeichen bei den Zellen dominieren und die Zellzahl deutlich abnimmt. Andererseits haben wir einen geringfügigen Zelltod für MFe2O4@BTO (M = Co, Mn) aufgrund des Vorhandenseins einer biokompatiblen BTO-Schicht beobachtet, wo es einen Erholungseffekt auf die Zellen zeigte (Abb. 8E, F).

Der Einfluss der MNPs- und MENCs-Behandlung Mit DAPI gefärbte HCT-116-Zellen nach 48-stündiger Behandlung. (A,D) sind die Kontrollzelle, (B) (CoFe2O4), (C) (MnFe2O4), (E) (CoFe2O4@BTO) und (F) (MnFe2O4@BTO). Pfeile zeigen die Apoptosezeichen.

In ähnlicher Weise wurden HCT-116-Zelllinien mit CoMFe-MNPs (M = Ni, Mn) und CoMFe@BTO-MENCs (M = Ni, Mn) behandelt und 48 Stunden lang inkubiert. In Übereinstimmung mit den MTT-Ergebnissen haben wir beobachtet, dass CoMnFe-MNPs eine Hemmwirkung auf Krebszellen zeigten (Abb. 9C); Allerdings war der Effekt nicht so stark wie das, was wir bei jedem einzelnen Komposit MFe2O4 (M = Co, Mn) gesehen haben. Darüber hinaus gibt es einen deutlichen Anstieg des Zelltods, der Kernkondensation und der Fragmentierung in den mit CoNiFe-MNPs behandelten Krebszellen, wie in Abb. 9B dargestellt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass CoMFe-MNPs (M = Ni, Mn) den Zelltod durch die proapoptotische Wirkung fördern. Die BTO-Überzugsschicht hat die Hemmwirkung von MNPs gemildert. Abbildung 9E und F zeigten, dass die Kerne eine ähnliche Morphologie besitzen wie in Abbildung 9D dargestellt, mit minimaler Zellreduktion und Apoptosezeichen. Die Kontrollzellen blieben intakt und zeigten weder eine Kernkondensation noch einen Zerfall der Zellmembran und keinen Zelltod, wie in den Abbildungen dargestellt. 8A,D und 9A,D.

Der Einfluss der Behandlung mit MNPs und MENCs auf mit DAPI gefärbte HCT-116-Zellen nach 48-stündiger Behandlung. (A,D) sind die Kontrollzelle, (B) (CoNiFe), (C) (CoMnFe), (E) (CoNiFe@BTO) und (F) (CoMnFe@BTO). Pfeile zeigen die Apoptosezeichen.

Der hämolytische Potenzialtest wurde durchgeführt, um die Toxizität verschiedener MNPs- und MENCs-Formulierungen auf zellulärer Ebene zu bewerten, wie in den Abbildungen dargestellt. 10 und 11. Gemäß ISO 10993-4, die für die Blutverträglichkeitsbewertung von Medizinprodukten steht, die Nanomaterialien enthalten oder erzeugen. Der Standard gibt die folgenden Kriterien für den Hämolyseprozentsatz an, wobei (0–2 %) nicht hämolytisches Biomaterial, (2–5 %) leicht hämolytisches oder (> 5 %) hämolytisches Biomaterial ist29. Es wurde beobachtet, dass alle Formulierungen in dieser Studie bei der niedrigsten Konzentration von 33 µg/0,1 ml entweder Kern-MNPs (MFe2O4, CoMFe2O4; M = Ni, Co, Mn, Mg, Zn und Cu) oder Kern-Hülle-MNPs (MFe2O4@) enthielten. BTO, CoMFe2O4@BTO; M = Ni, Co, Mn, Mg, Zn und Cu) MENCs zeigten eine nichthämolytische Wirkung (0–2 %). Im Gegensatz dazu zeigte die höchste Konzentration von 276 µg/0,1 ml eine leicht bis hohe hämolytische Wirkung (> 5 %), wie in Tabelle 3 und Abb. 12 aufgeführt. Bei genauer Analyse spielt das Vorhandensein einer biokompatiblen BTO-Schicht eine entscheidende Rolle Die hämolytische Wirkung verschiedener Kernformulierungen kann selbst bei der höchsten Konzentration verringert werden, wie in Abb. 12 dargestellt. Das große Verhältnis von Oberfläche zu Volumen ist einer der wichtigsten Parameter von NPs, wobei die Oberfläche umso größer ist, je kleiner die Partikel sind haben. Obwohl NPs aufgrund ihrer großen Oberfläche den Vorteil einer großen Wirkstoffbeladung besitzen; Sie fördern die Reaktion von Sauerstoff mit Gewebe und erzeugen freie Radikale47, die einen oxidativen Stressfaktor für die Zelle darstellen. Aus der Literatur geht hervor, dass die Zytotoxizität und die Apoptose menschlicher Zellen im Allgemeinen auf der ROS-Produktion und dem oxidativen Stress aufgrund der Exposition gegenüber MNPs beruhen61,62,63. Mehrere Studien berichteten, dass die Blockierung der ROS von Nanopartikeln zu einer Minimierung ihrer Wechselwirkung mit der Erythrozytenmembran und damit ihrer potenziellen hämolytischen Wirkung führt64. Daher könnten unbeschichtete MNPs aufgrund des direkten Kontakts mit Zellen zytotoxisch sein65.

Zeigt hämolytische Wirkung von (MFe2O4, CoMFe2O4; M = Ni, Co, Mn, Mg, Zn und Cu) MNPs und (MFe2O4@BTO, CoMFe2O4@BTO; M = Ni, Co, Mn, Mg, Zn und Cu) MENCs bei der niedrigsten Konzentration von 33 µg/0,1 ml. Die Daten stellen den Mittelwert ± SEM von zwei einzelnen Experimenten dar. Normale Blutprobe in PBS als Negativkontrolle. Während SDS die Hämolyse der Positivkontrolle ist, die mehr als 80 % betrug.

Zeigt hämolytische Wirkung von (MFe2O4, CoMFe2O4; M = Ni, Co, Mn, Mg, Zn und Cu) MNPs und (MFe2O4@BTO, CoMFe2O4@BTO; M = Ni, Co, Mn, Mg, Zn und Cu) MENCs in der höchsten Konzentration von 276 µg/0,1 ml. Die Daten stellen den Mittelwert ± SEM von zwei einzelnen Experimenten dar. Normale Blutprobe in PBS als Negativkontrolle. Während SDS die Hämolyse der Positivkontrolle ist, die mehr als 80 % betrug.

Zeigt die Visualisierung der hämolytischen Wirkung. (A) Vergleich zwischen der niedrigsten und höchsten Konzentration von (CuFe2O4) in Bezug auf Positiv- und Negativkontrolle. (B) Die Wirkung der vorhandenen biokompatiblen BTO-Schicht in CoCuFe2O4 bei der höchsten Konzentration von 276 µg/0,1 ml.

Die Zytotoxizität und die nachteilige hämatologische Wirkung von NPs hängen von verschiedenen Partikelparametern ab. Die wichtigsten Einflussfaktoren sind Morphologie, Größe, Zusammensetzung, Hydrophobie, Oberfläche und Oberflächenladung des Materials29. Andererseits beeinflussen verschiedene biologische Parameter die Zytotoxizität wie Zelltyp, Kultur und Expositionsbedingungen (z. B. Zelldichte, Partikelkonzentration und Temperatur66). Neben oxidativem Stress könnten auch andere Toxizitätsmechanismen und Formen von Verletzungen auf die NP-Interaktion zurückzuführen sein Dazu gehören Proteindenaturierung, Membranschäden, DNA-Schäden und Immunreaktivität67. Oder die Analyse der Lysosomenmembran, die zum Austritt analytischer Enzyme in die Zelle führt, was zur Zellapoptose führt68. Die erhaltenen Hämolyse- und Zytotoxizitätsergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Üblicherweise inverse Struktur Magnetisches Ferrit zeigte eine offensichtliche Verringerung der Lebensfähigkeit der Zellen, während magnetisches Ferrit mit normaler Struktur eine gegenteilige Wirkung zeigte, indem es die Lebensfähigkeit der Zellen aufrechterhielt oder das Zellwachstum förderte. Diese Ergebnisse können durch die Aktivität der Spinellferrit-MNPs erklärt werden, die von verschiedenen Parametern wie Partikeln abhängt Größe, Oberflächentextur, Stabilität, Redoxeigenschaften von Metallionen und Kationenverteilung zwischen tetraedrischen und oktaedrischen Stellen69. CoFe2O4 gehört zu den inversen Spinellferriten, bei denen Fe3+ eine tetraedrische Koordination aufweist und (Co2+) und (Fe3+) gleichmäßig auf oktaedrischen Plätzen verteilt sind70. Die Oberfläche der Ferrit-MNPs der Wirbelsäule besteht hauptsächlich aus oktaedrischen Stellen. Den früheren Berichten zufolge spielen die Metallionen, die die oktaedrischen Positionen besetzten, aufgrund der längeren Bindungslänge eine entscheidende Rolle für die katalytische Aktivität; Daher kann es leicht mit den Reaktantenmolekülen interagieren69,71,72. Die Metallionen, die die tetraedrischen Plätze besetzten, tragen jedoch selten zur Reduktionsaktivität bei. Die Inaktivität dieser Kristallitkoordinationsstelle kann aufgrund der niedrigeren Valenz und Koordinationszahl auf die starken Metall-Sauerstoff-Bindungen zurückzuführen sein. Darüber hinaus sind die tetraedrischen Kationen für die Reaktanten nicht frei zugänglich73. Ibrahim et al. haben berichtet, dass die katalytische Reaktion im Fall von MnFe2O4 im Vergleich zu CoFe2O4 am höchsten war und beide die von ZnFe2O4 übertrafen. Sie argumentierten, dass dies auf das Vorhandensein von (Mn2+ und Fe3+) oder (Co2+ und Fe3+)-Ionen in den oktaedrischen Positionen des Ferrit-Untergitters zurückzuführen sei, während in ZnFe2O4 nur Fe3+-Ionen vorhanden seien69. Bei eingehenden Untersuchungen haben wir herausgefunden, dass die einfachen Ferrit-MNPs CoFe2O4 und MnFe2O4 eine toxische Wirkung auf beide Zelllinien hatten; Das Komposit aus CoMnFe zeigte jedoch eine bemerkenswerte selektive Antikrebswirkung auf HCT-116, wie in Tabelle 3 dargestellt. Darüber hinaus zeigten CoMnFe-MNPs selbst bei der höchsten Konzentration von 276 µg/0,1 ml eine nichthämolytische Wirkung, während die CoFe2O4-MNPs bei derselben Konzentration auftraten zeigte eine leicht hämolytische Wirkung. Dies kann auf die unterschiedliche katalytische Wirkung von einfachem und gemischtem magnetischem Ferrit zurückgeführt werden, die mit der elektronischen Struktur sowie der synergistischen Wechselwirkung zwischen verschiedenen Metallen zusammenhängt74. Darüber hinaus könnte dies mit der Oberflächenladung aus Zetapotentialmessungen in Tabelle 2 korreliert werden, wo CoMnFe im Vergleich zu CoFe2O4 und MnFe2O4 das stabile und niedrigste Zetapotential besitzt.

MNPs wurden mithilfe der Ultraschallbestrahlungstechnik hergestellt. Diese Reagenzien (Ni(NO3)2·6H2O) Nickelnitrat, (Zn(NO3)2·6H2O) Zinknitrat-Hexahydrat, (Cu(NO3)2·H2O) Kupfernitrat-Tetrahydrat, (Fe(NO3)2·9H2O) Eisen Nitratnonahydrat, (Co(NO3)2·6H2O) Kobaltnitrat-Hexahydrat, (Mn(NO3)2·6H2O) Mangannitrat-Hexahydrat, (Mg(NO3)2·6H2O) Magnesiumnitrat-Hexahydrat, (Ca(NO3)2·4H2O ) Calciumnitrat-Tetrahydrat, wurden als Ausgangsmaterialien für die Herstellung verwendet. Von jedem Material wurde eine angemessene Stöchiometrie entnommen und unter ständigem Rühren in entionisiertem Wasser gemischt, um die einzelnen Spinellferrite herzustellen.

Sobald wir eine homogene Metalllösung erhalten hatten, wurde der pH-Wert mit 2 M NaOH-Lösung auf 11 eingestellt. Mit der Ultraschallsonde (Ultraschallhomogenisator UZ SONOPULS HD 2070 mit einer Leistung von 70 W und einer Frequenz von 20 kHz) wurde die Reaktion 1 Stunde lang durchgeführt. Das erhaltene Produkt wurde mehrmals mit heißem entionisiertem Wasser gewaschen. Anschließend wurde es 12 Stunden lang bei 180 °C getrocknet und in einem Achatmörser zerkleinert, um MNPs zu erhalten.

Zur Herstellung von MENCs wurde das Citrat-Sol-Gel-Autoverbrennungsverfahren verwendet. Zunächst wurden 1,9 g Bariumcarbonat mit 10 ml entionisiertem Wasser und 10 ml Ethanol unter kontinuierlichem Rühren 20 Minuten lang gemischt. In ähnlicher Weise wurden 2,8 ml Titan(IV)-isopropoxid mit 50 ml Ethanol und 50 ml entionisiertem Wasser unter kontinuierlichem Erhitzen und Rühren bei einer Temperatur von 80 °C bzw. 30 Minuten gemischt. In einem separaten Becherglas wurden diese beiden vorbereiteten Lösungen gemischt, dann 4,2 g Zitronensäure hinzugefügt und 20 Minuten lang unter Rühren auf eine Heizplatte (80 °C) gestellt. Die so hergestellten MNPs wurden 30 Minuten lang bei Raumtemperatur in einem Ultraschallbad in 20 ml Ethanol dispergiert. Später wurde die MNP-Suspension mit der vorbereiteten BTO-Vorläuferlösung gemischt und dann 2 Stunden lang bei 80 °C für kräftige Vibrationen in das Ultraschallbad gegeben. Schließlich wurde das resultierende Produkt auf der Heizplatte bei 80 °C gehalten und so lange gehalten, bis die Lösung dick weiß wurde und fast gelierte. Anschließend wurde die Temperatur auf 120 °C erhöht, um das gebildete Gel zu verbrennen. Anschließend wurde das erhaltene Pulver gemahlen und dann 5 Stunden lang in einem Muffelofen bei 800 °C kalziniert, um Kern-Schale-MENC-Pulver zu erhalten. Abbildung 13 verdeutlicht den schematischen Ablauf des Versuchsablaufs.

Das experimentelle Verfahrensschema für den Herstellungsprozess von MNPs und MENCs.

Die Kristallmikrostruktur wurde mit einem Rigaku Benchtop Miniflex-Röntgenbeugungsgerät (XRD, Cu-Kα-Strahlung) bei Raumtemperatur ermittelt. Eine Rietveld-Verfeinerung wurde durchgeführt, um die Phasen der vorbereiteten Proben durch Vergleich der experimentellen Beugungsmuster mit der Standarddatenbank mithilfe einer Phasenanalysesoftware (Match3! und Fullproof) zu bestimmen. Zu den Bildgebungstechniken gehören Rasterelektronenmikroskopie (SEM) in Kombination mit einem energiedispersiven Röntgenspektroskopiesystem (EDX) und Transmissionselektronenmikroskopie (TEM), um die Oberflächenmorphologie der Verbundwerkstoffe zu untersuchen. Das Zetapotential der MNPs und MENCs in entionisiertem Wasser wurde durch dynamische Lichtstreuung (DLS) (ZEN5600, Malvern, UK) gemessen.

In dieser Studie haben wir normale gesunde menschliche embryonale Nierenzellen (HEK-293) und menschliche kolorektale Karzinomzellen (HCT-116) verwendet, die von ATCC (American Type Culture Collection), Manassas, Virginia, USA, erworben wurden, um den Einfluss von zu bewerten MNPs und MENCs. Der kolorimetrische MTT-Assay wurde verwendet, um die Lebensfähigkeit der Zellen zu messen, wie zuvor erläutert75. Kurz gesagt, Zellen mit einer Konfluenz von mehr als 80 % wurden trypsiniert und gezählt. Danach wurden die Zellen in 96-Well-Platten ausgesät und dann mit unterschiedlichen Konzentrationen (33–267 µg/0,1 ml) an MNPs und MENCs behandelt, mit Ausnahme der Kontrollgruppe. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit MTT-Lösung (5 mg/ml) behandelt und 4 Stunden lang konserviert. Zuletzt wurden die Zellen gewaschen und bei einer Wellenlänge von 570 nm mit einem Mikroplattenlesegerät (Biotek Instruments, Winooski, USA) untersucht.

Kolorektale Karzinomzellen (HCT-116) wurden mit DAPI gefärbt, um den Einfluss von MNPs und MENCs auf die Kern-DNA von Krebszellen sichtbar zu machen. HCT-116-Zellen wurden in Kammerobjektträgern in einem CO2-Inkubator (5 %) bei einer Temperatur von 37 °C ausgesät und über Nacht anhaften gelassen. Dann wurden die Zellen in zwei Gruppen aufgeteilt: Eine war eine unbehandelte Kontrollgruppe und eine andere wurde mit einer Dosierung von (88,8 µg/0,1 ml) MNPs und MENCs behandelt. Nach 48 Stunden wurden beide Gruppen mit eiskalter Paraformaldehydlösung (4 %) behandelt und dann mit PBS gewaschen. Danach wurden die Zellen in einer dunklen Umgebung mit DAPI markiert und 30 Minuten lang aufbewahrt. Abschließend wurden die Zellen in PBS gewaschen und ihre Morphologie mit einem konfokalen Laser-Rastermikroskop (Zeiss, Frankfurt, Deutschland) sichtbar gemacht.

Der Erythrozyten-Lyse-Assay wurde gemäß Shivashankarappa et al.76 durchgeführt. Das Spektrophotometer wurde verwendet, um die Zytotoxizität zu untersuchen, indem die Menge an Hämoglobin gemessen wurde, die durch den Membranbruch der Erythrozyten freigesetzt wurde. Das frische Blut wurde einer erwachsenen Wistar-Ratte entnommen und EDTA wurde in das Sammelröhrchen gegeben, um eine Blutgerinnung zu verhindern. Es wurde 10 Minuten lang bei 1500 U/min und 4 °C zentrifugiert und das Plasma mit der weißen Schicht, die Leukozyten und Blutplättchen enthielt, wurde vorsichtig durch Absaugen entfernt. Danach wurden die Erythrozytenpellets dreimal mit PBS (pH 7,4) gewaschen und in PBS resuspendiert, um das Neunfache ihres Volumens zu ergeben. Zwei unterschiedliche Konzentrationen (niedrigste 33 µg/0,1 ml und höchste 267 µg/0,1 ml) von MNPs und MENCs wurden für die Behandlung von Erythrozyten verwendet und PBS wurde hinzugefügt, um das Gesamtvolumen von 2 ml zu erreichen. Anschließend wurde es 20 Minuten lang bei 37 °C inkubiert und anschließend 3 Minuten lang bei 2000 U/min zentrifugiert. Der Überstand wurde gesammelt und die Farbdichte mit einem Spektrophotometer im sichtbaren UV-Bereich bei 540 °C gemessen. Als Positivkontrolle wurde 1 % SDS und als Negativkontrolle PBS verwendet. Der Prozentsatz der Hämolyse wurde nach der folgenden Formel77 berechnet:

Alle statistischen Analysen wurden mit der GraphPad Prism Software [Version 9.0] durchgeführt. Der Mittelwert ± Standardfehler (SEM) aus Kontrolle, MNPs und MENCs wurde berechnet. Eine Einweg-Varianzanalyse (ANOVA) mit Dunnetts Post-Hoc-Test wurde verwendet, um den Unterschied zwischen Kontroll- und NP-behandelten Gruppen zu berechnen. Fehlerbalken ± SEM *p < 0,05; **p < 0,01; ***p < 0,001 im Vergleich zur Kontrolle.

Alle Autoren haben den endgültigen Entwurf des Manuskripts zur Prüfung zur Veröffentlichung gelesen und ihm zugestimmt.

In der vorliegenden Studie haben wir sonochemische und Sol-Gel-Techniken verwendet, um verschiedene (MFe1.8O4, CoMFe) MNPs und Kern-Schale-MENCs (MFe1.8O4@BTO, CoMFe@BTO) herzustellen. Die XRD-Analyse bestätigte die Reinheit aller Produkte (MNPs und MENCs) und die durchschnittliche Kristallitgröße der Kern-Schale-MENCs, die im Bereich von 24–45 nm bewertet wurde. Die Morphologieanalysen (sowohl TEM als auch SEM) zeigten aggregierte kugelförmige Körner mit unterschiedlichem Agglomerationsgrad und verschiedenen Spinell-Ferrit-Magnetkernen. Kern-Schale-MENCs wurden entwickelt, um die mit MNPs verbundenen Nachteile hinsichtlich der physikalischen und biologischen Verbesserung zu überwinden. Es wurde nachgewiesen, dass der mit der BTO-Matrix beschichtete Magnetkern biokompatibel ist. Darüber hinaus erfordert der Einsatz von MENCs in der Krebstherapie keine Wärmeerzeugung, die möglicherweise das umliegende gesunde Gewebe schädigen könnte. Sie können Arzneimittel unabhängig von physiologischen Veränderungen in einem kontrollierten Protokoll effizient freisetzen, wenn ein Magnetfeld vorhanden ist. Wir haben auch die biologische Wirkung von (MFe1.8O4, CoMFe) MNPs und Kern-Schale-MECNs (MFe1.8O4@BTO, CoMFe@BTO) auf normale HEK-293- und krebsartige HCT-116-Zelllinien mittels MTT-Assay und DAPI-Färbung untersucht . Nach 48 Stunden Behandlung zeigten die Ergebnisse des MTT-Assays, dass hartmagnetisches gemischtes Ferrit CoMFe (M = Ni, Cu, Mg, Mn, Zn) eine antiproliferative Wirkung zeigte. Es war sehr gut an Dickdarmkrebszellen HCT-116 zu beobachten, wo die signifikante Verringerung bei CoMnFe offensichtlich war, während die normalen Zellen angegriffen wurden. Sowohl CoFe2O4-NCs als auch MnFe2O4 zeigten eine toxische Wirkung für beide Zelllinien, während die CoMnFe-NCs aufgrund der synergistischen Wirkung der Metalle und der Unterschiede in der elektronischen Struktur eine selektive Antikrebswirkung auf Darmkrebszellen zeigten. Folglich besitzen die CoNiFe-NCs eine hochtoxische Wirkung für beide Zelllinien und werden daher für biomedizinische Anwendungen nicht empfohlen. Die Beschichtung von MNPs mit einer biokompatiblen BTO-Schicht reduziert die proapoptotische Wirkung des Magnetkerns. MENCs eliminierten den direkten Kontakt unbeschichteter MNPs mit Zellen, wodurch die Toxizität von MNPs wieder zum Leben erweckt wurde. Die hämolytische Wirkung von NPs auf Erythrozyten reichte von einer nicht- bis zu einer schwach hämolytischen Wirkung. Dieser Effekt könnte auf die Oberflächenladung des Zetapotentials zurückgeführt werden. CoMnFe besitzt im Vergleich zu CoFe2O4 und MnFe2O4 das stabile und niedrigste Zetapotential. Auch auf die schützende Wirkung der Schale. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die zelluläre Wirkung bei verschiedenen Inkubationszeiten und Konzentrationen zu untersuchen und die Zytokompatibilität und Karzinogenität von MNPs und MENCs sicherzustellen. Diese Studie wurde in vitro durchgeführt und angewendet, daher wird die Anwendung in zukünftigen In-vivo-Studien dringend empfohlen. Die Entwicklung hochwertiger magnetoelektrischer Materialien mit geeigneter Struktur, Morphologie, Partikelgröße, Oberflächenladung und minimaler Denaturierung bei geringster zytotoxischer Wirkung ist ein anspruchsvoller Plan für Krebsmedikamente und Wirkstoffträger. Daher ist die Verwendung bestimmter Formulierungen mit BTO eine vielversprechende Strategie zur Krebsbekämpfung.

Alle während dieser Studie generierten oder analysierten Daten sind in diesem Manuskript verfügbar.

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Referenzen herunterladen

Die Autoren würdigen die zugänglichen Einrichtungen des Institute for Research and Medical Consultations (IRMC) der Imam Abdulrahman Bin Faisal University (Dammam – Saudi-Arabien).

Masterstudiengang Nanotechnologie, Institut für Forschung und medizinische Beratung (IRMC), Imam Abdulrahman Bin Faisal University, Postfach 1982, Dammam, 31441, Saudi-Arabien

Tahani M. Alfareed

Abteilung für Biophysik, Institut für Forschung und medizinische Beratung (IRMC), Imam Abdulrahman Bin Faisal University, PO Box 1982, Dammam, 31441, Saudi-Arabien

Yassine Slimani & Munirah A. Almessiere

Fachbereich Physik, College of Science, Imam Abdulrahman Bin Faisal University, PO Box 1982, Dammam, 31441, Saudi-Arabien

Munirah A. Almessiere

Abteilung für Nanomedizinforschung, Institut für Forschung und medizinische Beratung (IRMC), Imam Abdulrahman Bin Faisal University, PO Box 1982, Dammam, 31441, Saudi-Arabien

Muhammad Nawaz und Abdulhadi Baykal

Abteilung für Stammzellen, Institut für Forschung und medizinische Beratung (IRMC), Imam Abdulrahman Bin Faisal University, PO Box 1982, Dammam, 31441, Saudi-Arabien

Firdos A. Khan

Abteilung für Biologie, College of Science & Institute for Research and Medical Consultations (IRMC), Imam Abdulrahman Bin Faisal University, PO Box 1982, Dammam, 31441, Saudi-Arabien

Ebtesam A. Al-Suhaimi

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Konzeptualisierung, YS und MAA; Methodik, YS, MAA und FAK; Formale Analyse, TMA-Untersuchung, TMA, YS, MAA, FAK und EAA; Ressourcen, MAA, YS und FAK; Schreiben – Originalentwurf, TMA, YS, MAA und FAK; Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung, YS, MAA, EAA, FAK und AB; Visualisierung, TMA und MN; Aufsicht, MAA, YS, FAK und EAA Alle Autoren haben den endgültigen Entwurf des Manuskripts gelesen und ihm zugestimmt.

Korrespondenz mit Ebtesam A. Al-Suhaimi.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Alfared, TM, Slimani, Y., Almessiere, MA et al. Studie zur Biokompatibilität und kolorektalen Antikrebsaktivität von nanoskaligen BaTiO3-beschichteten Spinellferriten. Sci Rep 12, 14127 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-18306-5

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Eingegangen: 08. Mai 2022

Angenommen: 09. August 2022

Veröffentlicht: 19. August 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-18306-5

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